中国医师协会肿瘤医师分会中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会通信作者：石远凯，国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室100021，Email：syuankai@cicams.ac.cn【摘要】：
原发性肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2015年中国肺癌新发病例约78.7万例，死亡病例约63.1万例。由于侵袭性高，且缺乏有效的早期发现手段，导致中国大部分肺癌患者就诊时已是Ⅳ期。化疗是治疗Ⅳ期肺癌的基石，但疗效不佳。近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗的飞速发展，Ⅳ期肺癌的治疗理念在不断发生变化，患者的生存也得到了很大改善。为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌治疗的新进展，进一步提高中国IV期肺癌的规范化诊疗水平，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家制定了《IV期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)》。
【主题词】
肺肿瘤；诊断；治疗；规范
基金项目：重大新药创制科技重大专项(2017ZX09304015)；中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-I2M-1-001)
DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20201009-00884
原发性肺癌(以下简称肺癌)是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。国家癌症中心2019年发布的数据显示，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，位于恶性肿瘤发病率第1位；其中男性52.0万例，发病率为73.90/10万，居恶性肿瘤第1位；女性26.7万例，发病率为39.78/10万，居恶性肿瘤第2位。2015年中国肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，位于恶性肿瘤死亡的第1位。
国际肺癌研究协会(International Association for the study of lung cancer IAS LC) 2015年制定了第八版肺癌TNM分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库显示，在初诊时约57%的肺癌患者已经发生了远处转移。因此，IV期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来肺癌治疗领域研究进展最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准，基于遗传特征的分子分型使I期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代，2015年世界卫生组织(World Health Organization，WHO) 发表了新的肺肿瘤组织学分类。与2004年版分类相比，其中一项最主要的变化就是在IV期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。近年来以细胞程序性死亡受体1(programmed cell death 1，PD-1和程序性死亡受体配体(programmed cell death-ligand 1，PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂开辟了肺癌的免疫治疗，取得了令人瞩目的成果。
为了及时反映国内外IV期肺癌治疗的新进展，进一步规范和提高我国IV期肺癌的治疗水平，改善患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家对《IV期原发性肺癌中国治疗指南(2020年版)》的部分内容进行了更新。
一、临床表现
I期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可导致喉返神经压迫、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液和心包积液等病理性改变导致的临床症状。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。另外，部分患者可出现副肿瘤综合征，包括库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征和继发增殖性骨关节病等，甚至有少数患者以恶液质状态为首发表现。
二、体格检查
除肺癌局部侵犯和远处转移导致的体征外，部分I期肺癌患者可出现杵状指(趾)、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和声音嘶哑等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征和霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局部侵犯及转移。如患者出现皮下结节和锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移出现下肢不对称性肿胀或压痛需注意是否存在下肢深静脉血栓，并警惕肺栓塞的发生。
三、辅助检查
（一）实验室检查
1.一般检查：患者在治疗前，应行血常规、肝肾功能等实验室检查，必要时行甲状腺功能和心肌标志物检查，以评估患者的身体状况以及是否适于采取相应的治疗措施。对于行有创检查或手术治疗的患者，还需行凝血功能检测以及甲、乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病检查，以明确是否存在相应传染性疾病病原携带或疾病状态。
2.肿瘤标志物：肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原、糖类抗原(carbohydrateantigen，CA) 125、CA153、细胞角蛋白片段19和鳞状上皮细胞癌抗原等，小细胞肺癌(smallcell lung cancer SCLC) 具有神经内分泌特点，与促胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜铬蛋白A(CgA)等相关，可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标，联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。
3.血清表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR) 基因突变检测：与肿瘤组织比较，循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ct DNA中EGFR基因突变检测具有高度特异性。IGNITE、IPASS和IFUM研究中的特异度分别为100%、99.8%和97.2%；但灵敏度相对较低，分别为43.1%、65.7%和49.6%。欧洲药品管理局2014年9月25日批准，当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血ctDNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确可能从吉非替尼治疗中获益的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 患者。中国食品药品监督管理局(ChineseFood and Drug Administration，CFDA 于2015年2月13日批准吉非替尼说明书进行更新，在推荐所有NSCLC患者的肿瘤组织均应进行EGFR基因突变检测基础上，补充了如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液(血浆)标本中获得的ctDNA进行评估，以明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。因此，血液(血浆)标本检测ctDNA评估EGFR基因突变状态是选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TK Is)治疗的补充检测手段。 （二）影像检查（四）重要脏器功能检查
1.骨髓造血功能：大多数化疗药物会对骨髓造血功能产生不良反应，主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，在化疗前应该进行血常规检查，以了解骨髓造血功能，根据检查结果决定患者是否可以进行化疗。在化疗过程中应定期监测血常规，根据血常规变化给予适当的治疗，并调整化疗药物的给药剂量和治疗周期。靶向治疗和免疫治疗药物也会对骨髓造血功能产生不同程度的影响，同样也应予以重视。
2.心脏功能：心肌标志物、心电图、超声心动图和放射性核素心脏扫描是监测心脏功能的常用检查方法。化疗药物、靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂均有可能导致心脏功能损伤，所以IV期肺癌者，尤其是既往有心脏基础疾病的肺癌患者，应该在治疗开始前进行心脏功能检查，根据检查结果决定患者是否可以进行下一步治疗。在治疗过程中应定期监测心脏功能，根据心功能变化给予相应的处理，并对治疗方案进行调整。
3、肺脏功能：外周血氧饱和度、动脉血气分析和肺功能检查是评估肺脏功能的常用检查方法。由
于原发疾病的影响，IV期肺癌患者往往会存在一定程度的肺脏功能损伤，对于已经有咳嗽、喘憋或呼吸困难等呼吸道症状的患者，肺脏功能损伤程度较无症状者更加明显。在抗肿瘤治疗开始前进行肺脏功能检查可以帮助医师了解患者的残存肺脏功能，根据检查结果决定患者是否可以进行治疗，治疗过程中监测肺脏功能可以帮助医师了解治疗药物对肺脏功能的损害程度，从而及时调整治疗方案。
4、肾脏功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酐、内生肌酐清除率和尿蛋白等是评估肝肾功能的常用指标。多种类型的抗肿瘤药物均可引起患者肝肾功能的损伤，在抗肿瘤治疗开始前应该进行血生化及尿常规检查来了解患者肝肾功能，根据检查结果决定患者是否可以进行抗肿瘤治疗。在治疗过程中应定期监测肝肾功能，根据肝肾功能检查结果变化给予适当的治疗，并调整治疗药物的剂量和治疗周期。
5、内分泌功能：甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和胰腺功能等相关检查是评估内分泌功能的常用指标。免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或细胞毒性T淋巴细胞相关抗4(CTLA-4)抑制剂等抗肿瘤单克隆抗体均可引起患者全身内分泌器官的损伤，导致内分泌激素的分泌异常，引起相应的症状。在开始应用免疫检查点抑制剂治疗前，应该进行甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和胰腺功能等相关检查，了解患者内分泌功能，根据检查结果决定患者是否可以进行免疫检查点抑制剂治疗。在治疗过程中应定期监测上述指标，根据检查结果调整治疗方案，如患者内分泌功能出现异常，应进行相应处理。
（五）其他检查技术
痰和肺泡灌洗液及浆膜腔积液细胞学检查、经胸壁肺内肿物及纵隔肿瘤穿刺针吸活检术、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结和皮下转移结节活检术是IV期肺癌诊断的重要方法。
四、病理诊断 一、标本固定标准 使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金属的固定液，固定液量应大于等于所固定标本体积的10倍，常温固定。标本从离体到固定时间不宜超过30min。活检标本直接放入固定液，支气管镜活检标本的固定时间为6~24h，手术切除标本的固定时间为12~48h。 不同类型细胞学标本制片固定应采用95%乙醇固定液，时间不宜少于15min，或采用非妇科液基细胞学固定液，固定时间和方法可按说明书进行操作；所有细胞学标本应尽量制作甲醛固定石蜡包埋细胞学蜡块。将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中，后续操作同组织学标本制作蜡块流程。(二)标本大体描述及取材要求 活检标本核对无误后将送检组织全部取材。 (三)取材后标本处理原则和保留时限取材剩余组织保存在标准固定液中，并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度，以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。剩余标本处理的时限建议在病理诊断报告签发1个月后，未接到临床反馈信息，未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后，由医院自行按相关流程处理。 （四）组织病理诊断 小的组织标本用于肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型，对于形态不典型的病例或晚期不能手术的患者，病理诊断需结合免疫组化染色尽可能进行亚型分类，尽量避免使用非小细胞肺癌-非特殊类型的诊断。 （五）病理报告内容（七）分子病理检查
对于IV期NSCLC中的肺腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR基因突
变和间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK) 融合基因及c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(c-rosoncogene1 receptor tyrosine kinase，ROS 1)融合基因检测。如有必要可进行转染时发生重排(rearranged during transfection，RET)融合基因、鼠类肉瘤病毒癌基因(kisten rat sarcoma rir al oncogene homolog，KRAS) 、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF基因V600E、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2HER-2) 基因突变、神经营养型受体酪氨酸激酶(neurotrophic receptor kinase，NTRK)融合基因、MET基因高水平扩增及MET基因14号外显子跳跃缺失突变等分子检测。
1.EGFR基因突变检测：推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测，建议对于小的组织标本诊断或不吸烟的鳞癌患者也进行检测。
(1) EGFR基因突变检测的标本和处理方法：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于EGFR基，因突变检测的标本类型，建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组织标本可以满足检测要求。原发灶和转移灶的组织标本均可用于EGFR基因突变检测，细胞学标本也可以用于检测。应规范不同标本的处理方法，组织标本的固定应使用4%甲醛固定液，避免使用酸性及含有重金属离子的固定液。活检组织标本一般固定6~24h，手术切除标本需固定12~48h。
肿瘤组织切片应由病理医师审阅复核，评估肿瘤细胞含量，必要时在显微镜下定位标出肿瘤组织区
域，进行人工切割刮取组织，以保证有足量的肿瘤细胞提取DNA。对于肿瘤细胞数量不达标的样本应重新采集。
(2) EGFR基因突变检测方法：目前，检测EGFR基因突变最常用的方法是扩增阻遏突变系统(amplification refractory mutation system，ARＭS)。建议使用权威机构批准上市的EGFR基因突变检测试剂盒。二代测序(nextgeneration sequencing，NGS) 技术可以对Ⅳ期NSCLC患者的肿瘤组织或血液进行多基因检测，其临床应用不仅能节省检测样本，还能够提高检测效率。但由于NGS成本较高、技术相对复杂，同时缺乏质控和行业规范，因此限制了该技术的临床常规使用。
检测应包括患者的基本个人信息、病历号、病理诊断、标本类型、肿瘤细胞含量(如肿瘤细胞数量或百分比)、检测方法和检测结果，同时标明标本接收日期和报告日期，由检测员和另一位有经验的医师审核并出具报告。检测结果中EGFR基因突变类型应采用国际通用的人类基因组变异协会命名法则命名。
(3) 第一代和第二代EGFR-TKI耐药后的分子病理检测：第一代、第二代EGFR-TKI治疗失败的患者，在条件允许的情况下应再次进行肿瘤组织活检，明确病变组织学类型，如果病理为NSCLC，建议进行EGFRT790M基因突变检测。对于无法获取肿瘤组织的患者，可用外周血提取ctDNA行EGFRT790M基因突变检测，常用方法包括ARMS、Super-ARMS法和NGS等。当没有EGFRT790M基因突变的证据时，可进行其他耐药相关基因的检测，如MET基因扩增和HER-2基因扩增等。
2.ALK融合基因检测：推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行ALK融合基因检测。ALK融合基因检测的标本类型：肿瘤原发或转移部位的组织或细胞学标本均可进行ALK融合基因检测，标本处理的要求与EGFR基因突变检测相同。无论采用哪种标本类型，均应保证足够的肿瘤细胞，尽量排除非肿瘤组织和细胞。石蜡组织切片厚度一般为(5±1ALK融合基因检测方法：目前用于ALK融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交(fluorescence insitu hybridization，FISH)、免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)和逆转录-聚合酶链反应(reversetranscription-polymerase chain recation RT-PCR) 等。FISH能特异和灵敏地检测出ALK融合基因，是目前检测ALK融合基因的经典方法，在克唑替尼上市时被美国食品药品管理局(Foodand Drug Administration，FDA)批准为ALK融合基因阳性NSCLC的伴随诊断方法。FISH探针包括分离探针和融合探针，分离探针与克唑替尼疗效显示较好的相关性。RT-PCR能够灵敏地检测出已知类型的融合基因。CFDA批准的IHC技术平台与FISH具有高度的检测一致性。 分离探针标记的FISH技术、经权威机构批准的RT-PCR及IHC技术平台均可用于ALK融合基因的检测，其他IHC检测平台可成为ALK融合基因的初筛手段，建议以FISH或RT-PCR方法确认。在检测报告中需要注明检测方法、检测平台，FISH法需要注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例。对患者和标本等信息的要求同EGFR基因突变检测部分。 3.ROS 1融合基因检测：推荐所有腺癌或含有腺癌成分的晚期NSCLC患者，应在诊断时常规进行ROS 1融合基因检测。对于小活检标本或不吸烟的鳞状细胞癌患者也应进行ROS1融合基因检测。ROS 1融合基因检测方法：与ALK融合基因检测类似，目前用于ROS1融合基因的检测方法有3种：FISH、RT-PCR和IHC。但ROS1IHC结果不能直接指导临床用药。ROS1IHC检测结果阳性的患者，需进一步进行RT-PCR或FISH检测确认。ROS1融合基因检测的具体方法详见《ROS1阳性非小细胞肺癌诊断病理专家共识》 4.BRAF基因突变检测：BRAF基因中一个特定位点(BRAFV600E)ALK融合基因检测方法：目前用于ALK融合基因的检测方法主要有荧或百分比)、检测方法和检测结果，同时标明标本接收日期和报告日期，由检测员和另一位有经验的突变导致了第600位氨基酸的改变，对于这部分患者，联合应用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的疗效较好BRAF基因突变检测方法:目前用于BRAF基因突变检测的常用方法有3种，RT-PCR、Sanger测序法(要求最大程度的肿瘤富集)和NGS法。尽管一些学者已经使用并验证了上述方法，但还需要更加广泛的验证。 5.KRAS基因突变检测：KRAS基因突变中，最常见的突变位点是第12号外显子。存在KRAS基因突变的NSCLC患者预后较差，且EGFR-TKI的疗效也降低。KRAS基因突变检测方法：目前用于KRAS基因突变检测的常用方法有3种，直接测序法、RT-PCR和NGS法。 6.N TRK融合基因检测：NTRK基因家族包括NTRK 1、N TRK 2和N TRK 3，当NTRK基因与另外1个不相关的基因融合在一起，TRK蛋白将处于持续活跃状态，引发下游信号通路永久性级联反应。NTRK融合基因检测方法：与我们熟知的ALK、ROS1基因融合的检测方法类似，目前可用于NTRK融合基因的检测方法有4种，分别为FISH、RT-PCR、IHC和NGS，NGS可以检测到大范围的变化，但是基于DNA的NGS可能对NTRK 1和N TRK 3融合基因的检测能力相对不足。7.PD-L1表达检测：多项临床研究结果显示，PD-L1表达水平与PD1/PD-L1抑制剂治疗的疗效相关。PD-L1检测标本类型可分为手术切除和活检标本，目前推荐的PD-L1检测方法为IHC。IHC方法检测PD-L1表达水平在临床推广及应用方面存在一定困难，例如，不同PD-1/PD-L1抑制剂需要不同的PD-L1IHC试剂盒进行检测；不同的PD-L1IHC检测试剂盒评价标准、阈值、检测平台有所差异等。目前，FDA批准的PD-L1试剂盒包括：Dako公司研发的22C3和28-8，以及Ventana公司研发的SP263SP142。2019年8月30日，国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批准Dako公司的PD-L1IHC22C3检测试剂盒上市，这是在中国批准上市的首个PD-L1检测试剂盒。肺癌免疫治疗中的PD-L1检测可以参考《非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识》进行分子病理检测时，肿瘤组织标本的处理和质量控制均应由有经验的病理科医师负责，所有标本均应在尽量短的时间内进行检测，在进行切片时应有措施避免不同病例的病理组织间的交叉污染。
五、分期
1、MSCLC：目前，NSCLC的分期采用I AS LC 2015年第八版分期标准。第八版分期标准中I期肺
癌的定义为：任何T，任何N和M1a/b/c。M1a包括胸膜播散(恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节)以及对侧肺叶出现孤立性癌结节；M1b包括远处单个器官的孤立转移(包括单个非区域淋巴结的转移)；M1c包括远处单个或多个器官多发转移。
2、SCLC：目前，SCLC的分期可采用美国退伍军人肺癌协会提出的的局限期和广泛期分期方法。
替尼治疗。20广泛期为病变超出同一侧胸腔，包括恶性胸腔积液、心包积液及远处转移。近年来IAS LC建议，SCLC同时采用NSCLC的TNM分期，广泛期患者均为Ⅳ期(任何T，任何N，M1a/b/c) ，或者Ｔ3~4(T3：肿瘤最大径>5cm且≤7cm；直接侵犯以下任何一个器官：胸壁、膈神经、心包；同一肺叶出现孤立性癌结节；符合以上任何一个条件即为T3。T4：肿瘤最大径>7cm；无论大小，侵犯以下任何一个器官：纵隔、膈肌、心脏、大血管、喉返神经、隆突、气管、食管、椎体；同侧不同肺叶内孤立癌结节)由于肺部多发癌结节或肿瘤(癌结节)体积太大而不能包含在一个可接受的照射野中。
六、治疗
（一）治疗原则
IV期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗原则，根据患者的病理类型、分子遗传学特征和机体状
态制定个体化的治疗策略，以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展速度、提高生活质量。
1.IV期NSCLC的治疗：IV期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的综合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明确病理诊断和分子分型，根据检测结果决定治疗方案。近20年来靶向治疗使Ⅳ期NSCLC进入了基于驱动基因变异的个体化精准治疗时代，显著改善了患者的治疗效果和生活质量，近几年免疫检查点抑制剂治疗使Ⅳ期NSCLC的长期生存得到了显著改善。
(1)一线治疗
①驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阳性的患者，推荐EGFR-TKIs治疗，19年8月23日，美国FDA批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗，但中国尚未上市。由于各种原因，一线治疗无法使用上述相应靶向药物的患者，应当选择含铂两药方案化疗，对于无抗血管生成药物治疗禁忌证的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗(非鳞癌)或重组人血管内皮抑素治疗。
②驱动基因阴性I期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性的NSCLC患者，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group ECOG 体力状况(performance status，PS）评分为0~1分，如果PD-L1肿瘤比例评分(tumor proportion≥50%一线推荐帕博利珠单抗单药治疗，对于非鳞NSCLC患者，也可score，TPS)选择帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物化疗，对于鳞状NSCLC患者，也可选择帕博利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇(白蛋白结合型)和铂类药物化疗；如果PD-L1TPS为1%~49%，推荐帕博利珠单抗联合含铂两药方案化疗，也可选择帕博利珠单抗单药治疗；如果PD-L1TPS<1%，推荐帕博利珠单抗联合含铂两药方案化疗。另外，无论PD-L1是否表达，驱动基因阴性Ⅳ期非鳞NSCLC患者也可一线使用卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物化疗。2019年12月3日，FDA批准阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂用于无EGFR或ALK基因变异的非鳞NSCLC患者的一线治疗，但阿特珠单抗在中国尚无一线治疗NSCLC的适应证。若由于各种原因无法一线应用帕博利珠单抗单药或联合含铂两药方案化疗，或卡瑞利珠单抗联合含铂两药化疗，应当采取含铂两药方案化疗；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗。ECOGPS评分为2分的患者应考虑给予非铂单药化疗。对于合适的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑素治疗。一线治疗结束无进展的非鳞NSCLC患者可考虑培美曲塞或贝伐珠单抗维持治疗。ECOGPS评分≥3分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗，建议采用最佳支持治疗。
(2)二线治疗
①驱动基因阳性ⅣV期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TK Is，二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs；对于一线应用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和达克替尼治疗后耐药且伴EGFRT790M基因突变的患者，首选奥希替尼或阿美替尼；对于一线应用奥希替尼治疗后进展的患者，可再次进行基因检测以明确耐药机制，根据检测结果选择相应靶向药物或者全身化疗。
ALK融合基因阳性的患者，如果一线应用克唑替尼治疗后进展，二线治疗可选择阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼。2020年11月19日，NMPA批准了恩莎替尼用于治疗此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的上市申请。2017年4月28日，美国FDA批准布加替尼用于克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性NSCLC患者的二线治疗适应证，但布加替尼在中国尚未上市；如果一线应用阿来替尼治疗后进展，二线治疗推荐应用全身化疗，同时应尽可能再次取样本进行基因检测，根据不同的耐药突变制定治疗策略。2018年11月2日，美国FDA批准了劳拉替尼用于第二代ALK-TKIs一线治疗、或第一和第二代ALK-TKIs均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治疗适应证，但劳拉替尼尚未在中国上市。ROS 1融合基因阳性的患者，一线治疗应用克唑替尼后进展者，二线治疗建议全身化疗。对于应用EGFR-TKI、ALK-TKI或ROS1-TKI发生寡进展或中枢神经系统进展的患者，可继续应用原靶向药物并联合局部治疗。
②驱动基因阴性IV期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性和ROS1融合基因阴性、一线接受含铂方案化疗后进展的患者，二线治疗推荐纳武利尤单抗单药或其他化疗方案。
(3)三线治疗 ①驱动基因阳性IV期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变、ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性的患者，如果一、二线治疗未接受相应靶向药物治疗，三线治疗推荐接受相应靶向药物治疗；如果接受过相应标准靶向药物治疗且接受过2种系统化疗后出现进展或复发，三线治疗推荐应用安罗替尼。 ②驱动基因阴性IV期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性，既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者，三线治疗推荐安罗替尼。 ③对于ECOGPS评分为0~2分的患者，积极的三线治疗或可带来获益，在综合评估潜在的治疗风险和获益后，可给予二线治疗未用的治疗方案，如纳武利尤单抗单药治疗或多西他赛或培美曲塞单药治疗。 在全身治疗基础上针对具体的局部情况，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。 2.广泛期SCLC的治疗：广泛期SCLC应采用化疗为主的综合治疗。 (1)一线治疗：一线治疗推荐EP方案IP方案(依托泊苷联合顺铂)、EC方案(依托泊苷联合卡铂)(伊立替康联合顺铂)、IC方案(伊立替康联合卡铂)作为可选方案。化疗有效患者可考虑行预防性全脑照射(prophylacticcranial irradiation，治疗。如果化疗有效、远处转移病灶得到控制且一般情况尚好者，可行胸部病变放疗。2020年2月13日，NMPA批准阿特珠单抗联合EC方案(阿特珠单抗联合依托泊苷联合卡铂)用于广泛期SCLC的一线治疗。2020年3月30日，美国FDA批准德瓦鲁单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期SCLC的一线治疗，德瓦鲁单抗已在中国上市，但在中国尚无SCLC一线治疗的的适应证。 (2)二线治疗：二线治疗推荐参加临床试验，或根据复发时间选择治疗方案，对于6个月内复发进展、体力状况允许的患者，可选择的二线治疗包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺等单药治疗；对于6个月后复发进展的患者，建议采取原一线方案治疗。 (3)三线治疗：对于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的患者，三线治疗建议选择安罗替尼。2018年8月16日和2019年6月17日，美国FDA分别批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于治疗既往接受过含铂化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC患者，上述两种药物在中国均尚未获得SCLC患者后线治疗适应证。 (二)内科治疗 1.IV期NSCLC的化疗 （一）一线化疗：在中国，长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞联合铂类药物是最常见的含铂两药联合化疗方案。对于非鳞NSCLC，培美曲塞联合顺铂方案的总生存时间(overallsurvival，OS) 明显优于吉西他滨联合顺铂方案，且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批准培紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂是一个新的一线治疗晚期NSCLC的有效方案。Ⅲ期临床试验结果显示，对于晚期肺鳞癌患者紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂方案的总有效率明显高于紫杉醇联合卡铂方案，而对于非鳞NSCLC患者两个方案的总有效率相似。亚组分析显示，对于年龄>70岁的老年患者，与紫杉醇联合卡铂方案比较，紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂方案显著延长了OS。因此，2012年10月11日美国FDA批准紫杉醇(白蛋白结合型)与卡铂联合应用于晚期NSCLC，但目前NMPA尚未批准该药应用于晚期NSCLC。目前NSCLC患者常用的一线化疗方案见表1。（三）外科治疗
IV期NSCLC化疗、靶向治疗和免疫治疗效果好的患者，残存病灶可考虑手术切除。对于孤立性转移的IV期NSCLC患者，应采取适当的有针对性的治疗措施。部分有单发对侧肺转移、单发脑或肾上腺转移的I期NSCLC患者也可行手术治疗。单发性脑转移的患者可能会从手术治疗中获益，术后可以给予全脑放疗whole brain radiotherapy，WB RT) 或立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS) 治疗。对于有孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，肾上腺病变也可以考虑切除。
(四）放射治疗
IV期肺癌放射治疗主要包括姑息性放疗、预防性放疗和潜在根治性放疗等。适应证包括：局部放疗(SCLC和NSCLC)转移病灶的局部姑息性放疗[脑转移、骨转移和(或)肾上腺转移等]；化疗、靶向治疗或免疫治疗后进展的局部放疗；特别是出现寡转移的患者，可以进行原发病灶和(或)寡转移灶根治性放疗。姑息性放疗适用于对IV期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗，以减轻局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。预防性放疗适用于全身治疗有效的SCLC患者的全脑放疗，PCI可降低广泛期SCLC脑转移发生的风险。对于有广泛转移的Ⅳ期NSCLC患者，当患者全身治疗获益明显时，可以考虑采用SRS治疗残存的原发灶和(或)寡转移灶，争取获得潜在根治效果。广泛期SCLC患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗可以提高肿瘤控制率，延长患者生存期。
（五）支持和姑息治疗
支持和姑息治疗的目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量、提高抗肿瘤治疗的耐受性并延长生存期。所有肺癌患者都应全程接受姑息医学的症状筛查、评估和治疗。筛查的症状既包括疼痛、呼吸困难和乏力等常见躯体症状，也应包括睡眠障碍和焦虑抑郁等心理问题。生活质量评价应纳入肺癌患者的整体评价体系和姑息治疗的疗效评价中。推荐采用生命质量测定量表EORTCQLQ-C 30(V 3.0) 中文版进行整体评估，还可采用生命质量测定量表EORTC QLQ-LC13筛查和评估肺癌患者的常见症状。疼痛、呼吸困难和深静脉血栓是影响IV期肺癌患者生活质量的最常见原因。
1、疼痛
(1)评估：患者的主诉是疼痛评估的金标准，镇痛治疗前必须评估患者的疼痛强度。首选数字疼痛分级法，有认知障碍的患者可用脸谱法。疼痛强度分为3度，即轻度、中度和重度疼痛。疼痛评估的内容还包括病因、性质、特点以及加重和缓解因素等，简明疼痛量表用于评估疼痛对患者日常生活的影响。
镇痛治疗前还要明确有无肿瘤急症所致的疼痛，以便立即进行有关治疗。常见的肿瘤急症包括病理性骨折或先兆骨折、脑实质和硬脑膜或软脑膜转移癌所致的脑水肿和颅压增高、感染相关疾病、内脏梗阻或穿孔等。
(2)治疗：疼痛治疗的目标是将疼痛强度降至轻度以下，甚至无痛，同时要尽可能实现镇痛效果和副作用间的最佳平衡。WHO按阶梯镇痛原则仍是临床镇痛治疗应遵循的最基本原则，阿片类药物是癌痛治疗的基石，对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药物是重要的辅助镇痛药物。
提倡多学科协作改进难治性疼痛的诊疗策略。重视放疗、射频消融、姑息性手术等局部治疗的作用，避免忽视病因评估和对因治疗、片面强调全身性镇痛药物治疗的弊端。
(3)患者及其亲属的宣教
应告诉患者及亲属镇痛治疗是肿瘤整体治疗的重要内容，忍痛对患者百害无益。吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物，罕见成瘾。要在医务人员指导下进行镇痛治疗，患者不能自行调整治疗方案和药物剂量。要密切观察疗效和药物的副作用，随时与医务人员沟通，定期复诊。
2.呼吸困难
IV期肺癌患者约70%伴有呼吸困难，死亡前呼吸困难的发生率高达90%。呼吸困难是主观的呼吸不适感，患者主诉是诊断的金标准。呼吸困难的临床表现为呼吸频率、节律和幅度的改变，严重者还有濒死感，恐惧和焦虑均会加重呼吸困难。
应充分认识到IV期肺癌患者呼吸困难的复杂性，尽可能祛除可逆病因。可有针对性地给予抗肿瘤、抗感染治疗；慢性阻塞性肺部疾病给予支气管扩张剂、糖皮质激素；上腔静脉和支气管阻塞者应用糖皮质激素、放疗或置入支架等；胸腔积液时给予胸腔穿刺引流术等。
3.深静脉血栓
肿瘤相关静脉血栓栓塞症指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症，发病率约为4%~20%。肿瘤患者的深静脉血栓发生率较非肿瘤患者高4~7倍，深静脉血栓是肿瘤的重要并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。
深静脉血栓可以发生于下肢深静脉、下腔静脉、盆腔静脉和锁骨上静脉等多个部位，典型临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿等。血清D-二聚体、多普勒超声检查和CT或MRI有助于深静脉血栓的诊断。一旦确诊深静脉血栓，应立即进行风险评估，对于无抗凝治疗禁忌的患者应立即启动抗凝治疗，常用抗凝药物包括低分子肝素、普通肝素、华法林、磺达肝葵钠和利伐沙班；对于深静脉血栓伴有低血压或血流动力学不稳定且无高出血风险的患者，应该启动溶栓治疗；有抗凝及溶栓治疗禁忌证的患者，可考虑使用导管或手术取栓术等治疗方法。
深静脉血栓可以使Ⅳ期肺癌患者的治疗复杂程度增加，导致化疗时间延误，抗凝或溶栓治疗等还会导致出血风险增加，因此对于符合治疗条件的、可以走动的高危肺癌患者进行预防急性静脉血栓栓塞治疗，可以在一定程度上改善预后。
(六)主要特殊转移部位的治疗 1.脑转移的治疗 肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，约20%~65%的肺癌患者会发生脑部转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1~2个月。目前的治疗方式主要有手术、WBRT、SRS、化疗以及分子靶向治疗等。 (1)手术治疗：手术切除可解除肿瘤对脑组织的压迫、降低颅内压，从而缓解患者症状，改善神经机能状态，提高生活质量，并为后续治疗创造条件，以延长患者生存期。尤其是占位效应明显、引起颅内压增高或梗阻性脑积水的单发NSCLC脑转移患者可以从手术治疗中获益。手术治疗适用于下列患者：颅内为孤立性病灶或相互靠近的多个病灶；病灶位置较表浅、位于非重要功能区；患者全身状态良好；肺部病灶控制良好，无其他远处转移灶。 （2）放射治疗 WB RT可以缓解IV期肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况。WB RT用于单发病灶的术后放疗、不宜手术的单个病灶的放疗以及多发病灶的放疗等。虽然WBRT在一定程度上提高了肿瘤的局部控制率，治疗总有效率为60%~80%，但患者中位生存期仅为3~6个月。 SRS具有定位精确、剂量集中以及损伤相对较小等优点，能够很好地保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，逐渐成为肺癌脑转移瘤的重要治疗手段。SRS适用于转移瘤直径<3cm、数目相对较少、位置较深以及全身情况差不适合手术的患者，可与WBRT联合应用。 (3)化疗：化疗是肺癌脑转移不可或缺的治疗手段。以铂类药物为基础，联合培美曲塞、长春瑞滨等药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益。替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，可以在体内转化为有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC患者脑转移有较好的疗效，但目前相关报道多为II期临床研究，尚需要大规模的Ⅲ期研究进一步证实。SCLC脑转移患者也可以从全身化疗中获益。 (4)分子靶向治疗：分子靶向药物为NSCLC脑转移患者提供了新的治疗选择。对于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者， EGFR-TK Is治疗的客观缓解率较高。BRAIN研究结果显示，对于伴有脑转移的EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，与局部放疗联合或不联合化疗比较，埃克替尼的颅内PFS显著延长。EGFR-TKIs联合WBRT治疗NSCLC脑转移患者具有一定疗效。第三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼也显示出了良好的颅内转移病灶控制效果。EGFR基因敏感突变的NSCLC患者出现无症状脑转移时建议首选EGFR-TKIs治疗。 对于ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者， ALK-TK Is治疗可使患者获益。与培美曲塞联合铂类药物化疗比较，克唑替尼对ALK融合'基因阳性的NSCLC脑转移患者的颅内转移瘤控制率更高。克替尼治疗后脑转移发生率高，使用克唑替尼治疗时，建议针对脑转移灶同时进行放疗。另外，阿来替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼等第二代ALK-TKIs对颅内病灶也显示出良好的疗效。 2.骨转移的治疗
